AlphaFold no apareció de repente con el modelo que sorprendió al mundo en 2020. Su historia comenzó varios años antes y AlphaFold 1 fue la pieza que demostró que el aprendizaje profundo podía extraer de las secuencias evolutivas información suficiente para acercarse a la estructura tridimensional de una proteína. Para un informático, entender aquella primera arquitectura resulta especialmente interesante porque permite seguir la evolución desde redes convolucionales, distribuciones de distancias y optimización numérica hasta los sistemas mucho más integrados que llegarían después.
Las claves de AlphaFold 1 en 20 segundos
- DeepMind presentó su primera versión de AlphaFold en CASP13, celebrado en 2018, donde obtuvo los mejores resultados globales.
- AlphaFold 1 combinaba información evolutiva, redes neuronales profundas y optimización para predecir estructuras.
- Su trabajo se publicó en Nature en enero de 2020.
- AlphaFold 2 cambió radicalmente la arquitectura y dominó CASP14 ese mismo año.
- Hassabis y Jumper recibieron en 2024 la mitad del Nobel de Química por la predicción de estructuras proteicas.
Para comprender por qué aquello importaba hay que empezar por el problema. Una proteína puede representarse informáticamente como una secuencia de caracteres, pero esa secuencia acaba plegándose formando una estructura tridimensional compleja. La forma está estrechamente relacionada con su función biológica.
El desafío consiste, simplificando mucho, en pasar de algo parecido a esto:
NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS
a las coordenadas tridimensionales de los átomos que forman la proteína.
Durante décadas este fue uno de los grandes problemas de la biología computacional. Los experimentos podían determinar estructuras mediante técnicas como cristalografía de rayos X, resonancia magnética nuclear o criomicroscopía electrónica, pero obtenerlas experimentalmente podía requerir meses o años.
AlphaFold atacó el problema desde otra dirección: aprender las restricciones estructurales escondidas en millones de secuencias biológicas.
De CASP13 al Nobel: la historia de AlphaFold
La historia moderna de AlphaFold está estrechamente vinculada a CASP, las siglas de Critical Assessment of protein Structure Prediction. Esta competición científica, organizada cada dos años desde 1994, funciona como una prueba ciega: los participantes reciben secuencias correspondientes a estructuras que todavía no conocen públicamente e intentan predecirlas.
DeepMind comenzó a trabajar específicamente en el problema del plegamiento de proteínas alrededor de 2016. Dos años después presentó AlphaFold en CASP13, en 2018.
Fue el primer gran aviso.
El equipo AlphaFold obtuvo la mayor precisión entre los participantes. Pero aquel sistema era muy diferente de lo que posteriormente se conocería como AlphaFold 2.
La cronología ayuda a entender la velocidad del cambio:
| Año | Hito |
|---|---|
| 2016 | DeepMind comienza a aplicar aprendizaje profundo al problema de la estructura de proteínas |
| 2018 | AlphaFold participa en CASP13 y obtiene los mejores resultados globales |
| 2020 | Nature publica el trabajo que describe los métodos de AlphaFold 1 |
| 2020 | Una arquitectura completamente rediseñada participa en CASP14 como AlphaFold 2 |
| 2021 | Nature publica AlphaFold 2 y DeepMind libera su código |
| 2021 | DeepMind y EMBL-EBI lanzan AlphaFold Protein Structure Database |
| 2022 | La base de datos supera los 200 millones de estructuras predichas |
| 2024 | Google DeepMind e Isomorphic Labs presentan AlphaFold 3 |
| 2024 | Demis Hassabis y John Jumper reciben la mitad del Premio Nobel de Química por la predicción de estructuras proteicas |
La primera AlphaFold fue, por tanto, mucho más que un prototipo olvidado. Estableció varias ideas que resultarían decisivas: utilizar información evolutiva obtenida de alineamientos múltiples de secuencias, predecir relaciones geométricas entre residuos y convertir esas predicciones en una estructura tridimensional.
DeepMind publicó los métodos utilizados en CASP13 en Nature el 15 de enero de 2020.
Y entonces llegó el salto.
En CASP14, celebrado entre mayo y julio de 2020, DeepMind presentó un sistema completamente diferente. El propio artículo científico de AlphaFold 2 advierte expresamente que se trataba de un modelo distinto al utilizado en CASP13.
Su precisión cambió las expectativas de toda la disciplina. En CASP14 consiguió para muchas proteínas resultados cercanos a las estructuras experimentales. El trabajo apareció en Nature en julio de 2021.
Ese mismo mes DeepMind y el Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL-EBI) lanzaron AlphaFold Protein Structure Database inicialmente con algo más de 360.000 predicciones. Un año después la ampliaron a más de 200 millones, cubriendo prácticamente todas las proteínas catalogadas entonces en UniProt.
En mayo de 2024 apareció AlphaFold 3, desarrollado por Google DeepMind e Isomorphic Labs. Su objetivo ya no era únicamente predecir proteínas aisladas: extendía el enfoque a interacciones entre proteínas y otras moléculas, incluidos ADN, ARN, ligandos e iones.
La trayectoria recibió su mayor reconocimiento el 9 de octubre de 2024. La Real Academia Sueca de Ciencias concedió una mitad del Nobel de Química a Demis Hassabis y John Jumper «por la predicción de estructuras proteicas». La otra mitad correspondió a David Baker por el diseño computacional de proteínas.
Pero para entender cómo se llegó hasta allí merece la pena volver a 2018.
Qué entra y qué sale de AlphaFold 1
Para un informático el problema puede expresarse inicialmente como una transformación entre representaciones.
La entrada básica es una secuencia de aminoácidos:
S = (a₁, a₂, a₃ … aL)
donde L representa la longitud de la proteína.
Existen 20 aminoácidos estándar que pueden representarse mediante códigos de una letra. Alanina es A, cisteína C, ácido aspártico D, glutamato E, fenilalanina F, etc.
El ejemplo clásico de Trp-cage resulta especialmente manejable:
NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS
Tiene solamente 20 residuos.
El problema aparece cuando se recuerda que una proteína no funciona como una cadena plana. Los enlaces químicos permiten determinados movimientos y la cadena adopta una geometría tridimensional.
Dos ángulos del esqueleto proteico, φ (phi) y ψ (psi), describen buena parte de esa geometría local.
Pero AlphaFold 1 no se limitaba a pedir a una red neuronal que produjera directamente una lista de coordenadas XYZ.
Su enfoque era más interesante.
La arquitectura aprendía, entre otras cosas, distribuciones de probabilidad sobre las distancias entre pares de residuos. Después esas restricciones geométricas se utilizaban para construir una estructura compatible con las predicciones.
Visto desde informática, el problema empieza a parecer familiar:
secuencia → features → red neuronal → restricciones probabilísticas → optimización → estructura 3D
Ese último paso resulta esencial para entender la diferencia entre AlphaFold 1 y sus sucesores.
El truco de mirar millones de años de evolución
Una de las fuentes de información más potentes utilizadas por AlphaFold 1 era el Multiple Sequence Alignment (MSA) o alineamiento múltiple de secuencias.
Supóngase que existen miles de proteínas evolutivamente relacionadas:
A L K G T VA L R G T VB L K C T VB L R C T V
Si cuando cambia el residuo situado en una posición también tiende a cambiar otro residuo situado lejos en la secuencia, puede existir una relación entre ambos.
La explicación biológica es importante.
Dos aminoácidos que se encuentran separados en la secuencia pueden acabar físicamente próximos después del plegamiento. Una mutación en uno puede alterar esa interacción y otra mutación compensatoria en el segundo puede mantener estable la estructura.
La evolución se convierte así en una gigantesca fuente de datos de entrenamiento.
AlphaFold 1 utilizaba modelos estadísticos para extraer esas señales de coevolución. Entre las representaciones empleadas estaban parámetros de acoplamiento entre pares de posiciones y tipos de aminoácidos.
Con 20 aminoácidos más el símbolo correspondiente a un hueco del alineamiento aparecen 21 × 21 = 441 combinaciones posibles.
Estas señales pairwise se incorporaban posteriormente como características para la red neuronal.
Para un científico de datos la idea resulta fascinante: el modelo no observa directamente cómo interactuaron físicamente millones de proteínas durante la evolución. Deduce parte de esa geometría buscando correlaciones estadísticas en sus secuencias.
Una proteína convertida en una especie de imagen
AlphaFold 1 construía una representación bidimensional de pares de residuos.
Si una proteína contiene L aminoácidos, puede imaginarse una matriz:
L × L
La celda (i,j) representa la relación entre los residuos situados en las posiciones i y j.
Cada posición contiene numerosas características derivadas de la secuencia, del MSA y de información pairwise.
El problema de predicción estructural empieza entonces a parecerse sorprendentemente a un problema de visión artificial: existe una matriz bidimensional con muchos canales que una red neuronal convolucional residual profunda puede procesar.
El sistema utilizado en CASP13 empleaba redes residuales dilatadas para transformar estas representaciones en predicciones geométricas.
Una de las salidas fundamentales era una distribución sobre posibles distancias entre pares de residuos.
En lugar de afirmar simplemente:
residuo 27 ↔ residuo 81 = 8,4 Å
el sistema podía asignar probabilidades a diferentes intervalos de distancia.
Eso aporta algo especialmente valioso: incertidumbre.
La red no tiene que comprometerse inmediatamente con una única geometría. Produce un paisaje probabilístico que posteriormente puede utilizar el optimizador.
De probabilidades a una proteína tridimensional
Aquí aparece una de las partes más interesantes de AlphaFold 1 desde el punto de vista informático.
Una red neuronal produce distribuciones de distancias, pero el objetivo final sigue siendo obtener una estructura tridimensional físicamente plausible.
DeepMind convirtió esas predicciones en un potencial estadístico.
Simplificando, si la red considera extremadamente probable que dos residuos estén separados aproximadamente 6 Å, una estructura candidata que los coloque a 18 Å recibe una penalización.
El problema pasa a ser:
encontrar una configuración tridimensional que minimice la energía definida a partir de las predicciones del modelo y otras restricciones.
AlphaFold 1 recurrió para ello a optimización numérica.
Las distribuciones discretas podían transformarse mediante interpolación en funciones continuas y diferenciables. A partir de ellas era posible calcular gradientes respecto a los parámetros geométricos y buscar configuraciones mejores.
Entre las herramientas empleadas aparecía L-BFGS (Limited-memory Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno), un conocido algoritmo de optimización cuasi-Newton.
El flujo conceptual puede resumirse así:
Secuencia ↓Búsqueda de secuencias relacionadas ↓Multiple Sequence Alignment ↓Características evolutivas y coevolución ↓Red neuronal residual ↓Distribuciones de distancias y geometría ↓Potencial diferenciable ↓Optimización ↓Estructura 3D candidata
Para un informático esta arquitectura resulta quizá incluso más pedagógica que AlphaFold 2 porque las distintas piezas están claramente separadas.
Hay un sistema de extracción de información, un predictor neuronal y posteriormente un algoritmo explícito de optimización.
Por qué AlphaFold 2 fue mucho más que AlphaFold 1 mejorado
Puede resultar tentador imaginar AlphaFold 2 como una versión más grande del mismo modelo.
No fue así.
DeepMind reconstruyó prácticamente el enfoque.
AlphaFold 2 introdujo una arquitectura basada en atención conocida como Evoformer, capaz de trabajar conjuntamente con representaciones del MSA y relaciones entre pares de residuos. Después incorporó un módulo estructural que genera directamente coordenadas tridimensionales.
La estructura deja de ser principalmente el resultado de un optimizador externo que intenta satisfacer restricciones producidas previamente.
La geometría pasa a formar parte mucho más directamente del propio proceso neuronal.
Además aparece el recycling: la predicción generada puede volver a introducirse en la red para refinarla iterativamente.
La diferencia conceptual es importante:
AlphaFold 1
evolución → restricciones → optimización → estructura
AlphaFold 2
evolución + relaciones → razonamiento neuronal geométrico → estructura → refinamiento
Esa transformación explica parte del extraordinario salto observado entre CASP13 y CASP14.
AlphaFold 3 volvió a cambiar el problema
AlphaFold 3 amplió nuevamente la ambición.
Una célula no está formada por proteínas aisladas. Las proteínas interactúan con otras proteínas, ADN, ARN, pequeñas moléculas, iones y otras entidades químicas.
Presentado en mayo de 2024, AlphaFold 3 utiliza una arquitectura modificada y un enfoque generativo basado en difusión para predecir estructuras de complejos moleculares.
Esto acerca el sistema a problemas especialmente relevantes para investigación biomédica y descubrimiento de fármacos, aunque su publicación también generó debate inicialmente por las restricciones de acceso al código respecto a AlphaFold 2.
Por qué AlphaFold 1 sigue siendo interesante en 2026
AlphaFold 1 está ampliamente superado como herramienta de predicción estructural, pero sigue teniendo enorme valor pedagógico.
Permite observar una etapa en la que machine learning, estadística evolutiva, bioinformática, geometría y optimización numérica todavía aparecen como componentes relativamente diferenciados.
También desmonta una idea demasiado habitual sobre los grandes avances en inteligencia artificial: que todo consiste en entrenar modelos cada vez mayores.
AlphaFold surgió de combinar varias décadas de conocimiento científico. El Protein Data Bank aportó estructuras experimentales; enormes bases de secuencias hicieron posibles los alineamientos; la bioinformática llevaba años estudiando coevolución y contactos; CASP proporcionó un sistema independiente de evaluación, y el aprendizaje profundo permitió integrar esas señales de nuevas formas.
AlphaFold 1 fue el primer gran resultado de esa combinación.
AlphaFold 2 convirtió aquel resultado en un salto histórico y la AlphaFold Protein Structure Database llevó después la tecnología a una escala difícil de imaginar unos años antes. En 2022 contenía ya más de 200 millones de predicciones, frente a algo más de 360.000 cuando se lanzó en julio de 2021.
Actualmente la base continúa ofreciendo acceso abierto a más de 200 millones de estructuras predichas.
Para quien procede de informática, AlphaFold 1 deja además una lección técnica particularmente interesante: el modelo neuronal no necesitaba resolver él solo todo el problema. Podía aprender una representación probabilística útil y entregar después parte del trabajo a algoritmos matemáticos y conocimiento físico.
Esa combinación de aprendizaje y estructura del dominio fue precisamente uno de los escalones que permitió llegar a lo que vino después.
Preguntas frecuentes
¿Cuándo apareció AlphaFold 1?
DeepMind presentó su primera versión de AlphaFold en CASP13 en 2018, donde logró los mejores resultados globales. El artículo que describía aquella metodología fue publicado en Nature en enero de 2020.
¿AlphaFold 1 y AlphaFold 2 utilizan la misma arquitectura?
No. DeepMind describe expresamente AlphaFold 2 como un sistema completamente diferente del utilizado en CASP13. AlphaFold 2 incorporó Evoformer, mecanismos de atención y un módulo estructural integrado, entre otros cambios.
¿Qué consiguió AlphaFold 2 que no había conseguido AlphaFold 1?
AlphaFold 2 alcanzó en CASP14 una precisión competitiva con estructuras experimentales para muchos objetivos. Su rendimiento superó ampliamente al resto de métodos participantes y cambió las expectativas sobre la predicción computacional de estructuras.
¿Por qué AlphaFold recibió el Premio Nobel?
El Nobel de Química de 2024 concedió una mitad del premio conjuntamente a Demis Hassabis y John Jumper por su trabajo en predicción de estructuras proteicas. La otra mitad fue para David Baker por diseño computacional de proteínas.
